筹备期间时间也来到了公元220年，这一年曹操病逝，终年六十六岁，曹操临终传位给儿子曹丕。
曹丕继位成为魏王后，同年逼迫汉献帝禅让帝位于他，改大汉国号为魏。
东汉自此正式灭亡。
曹操虽然至死都没有称帝，但被曹丕追尊为了魏武帝，庙号太祖。
曹丕没有像演义上那样杀死曾经的汉献帝刘协，而是封他为山阳公，一直到公元234刘协才去世。
刘备一直以兴复汉室为目标，自然不能让大汉就此灭亡。
于是时年六十岁的刘备，在公元221年于成都称帝，继承大汉国号，建元章武，后世也称季汉或蜀汉。
此时的孙权担心刘备的复仇的大军，于是不顾屈辱地向曹魏称臣，意图避免被曹魏和刘备两面进攻以至亡国。
同时刘备的大军也已筹备完成，蜀汉大军开拔，正式向东吴讨伐问罪。
期间刘备让驻军阆中的张飞出兵至江州会合。
然而还未来得及动身，因为张飞急于为二哥关羽报仇，以军令逼迫部下赶制盔甲，未能在仓促期限内完成赶制任务的范强（演义中称范疆）、张达，被张飞鞭打一番后又被威胁再完不成任务便要处死他们。
于是不堪张飞暴戾的二人，趁夜割下了张飞的头颅投奔去了东吴。
得知消息的刘备悲愤大怒，加速向东吴进军。
蜀汉大军初战告捷，攻破吴军占领了巫县（今重庆巫山县）。
继而进军秭归（今属湖北），此地的武陵蛮夷，也都遣使请兵助战，共计增援蜀军一万余人。
东吴派遣陆逊率领大军抵达夷陵时，蜀汉大军也已经进军至夷陵地界。
初期吴军避战不出，放任蜀汉军队进驻至夷道县猇亭。
之后两军开始在夷陵地区陷入旷日持久的相持阶段，不论蜀汉如何辱骂挑衅，东吴始终不予理睬，坚守防御。
一直从公元222年三月僵持到六月。
最终吴军靠持久战消耗蜀军粮草、士气、戒备心，以及利用地形、精锐水军、巧用计谋等战术，大败蜀军。
蜀汉丧失约五万至八万跟随刘备南征北战的精锐，刘备只能一路退到了白帝城。
东吴为提防曹魏南下偷袭，遂停止的追击。
此战蜀汉元气大伤，不仅损失了大量兵力，还面临着国内叛乱四起的局面。
再也无力讨伐东吴不说，还为日后诸葛亮的北伐带来极大困难。
既损兵折将，又未能给关羽、张飞两位兄弟报仇的刘备伤心病重。
当然此战也给东吴造成了一定伤亡，唯有隔岸观火的曹魏获得了巨大的战略优势。
没过多久，刘备便于公元223年去世了，其子刘禅继位。
临终前，刘备基于蜀汉主力丧失大半，外有东吴、曹魏大敌威胁，内有蜀汉统治力动摇叛乱渐起，又丧失了富饶的荆州，只靠土地贫瘠人口稀少的益州难以发展提升国力，刘禅又才能平平难当大任，蜀汉自保都已成难题。
基于上述如此多的困境，刘备甚至对诸葛亮说出了：若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。
可想蜀汉已经到了何等艰难境地。
但是诸葛亮仍然尽心尽力辅佐刘禅，余生所有精力都耗尽在蜀汉生存之上。
公元223年刘禅继位，蜀汉军国大事全权交由诸葛亮执掌。
蜀汉群臣为刘备上谥号昭烈，是为汉昭烈帝。】