1963年11月22日，美国总统约翰·f·肯尼迪携同妻子杰奎琳·肯尼迪及得克萨斯州州长约翰·康纳利一道，在达拉斯市区乘坐敞篷轿车进行巡游活动。然而，在中午时分，当车队途经达拉斯的教科书仓库大楼时，一场震惊世界的刺杀事件发生了。一阵密集的枪声中，肯尼迪总统在万千目光注视之下遭到袭击。尽管肯尼迪本能地保护头部，其贴身保镖克林特·希尔也试图为他挡子弹，但肯尼迪仍不幸中弹，同时康纳利州长也身受重伤。现场情景极度惨烈，肯尼迪头部遭重创，部分头骨碎片飞溅出去，杰奎琳惊恐之中爬上了汽车后部，竭力抓取散落的碎片。
尽管肯尼迪立即被紧急送往医院救治，但其伤势严重，回天乏术。下午1点钟，肯尼迪总统被正式宣告死亡。两个小时后，噩耗公之于众，肯尼迪的遗体被送返首都华盛顿。紧接着，副总统林登·b·约翰逊遵循宪法规定，在“空军一号”总统专机上宣誓就职，继任美国总统职务。
约翰逊总统上任后首要任务之一便是成立特别调查机构彻查肯尼迪遇刺案。他指派首席大法官厄尔·沃伦领导一个权威的调查委员会，赋予其广泛调查权限，全面查明真相。历经近一年的独立调查，沃伦委员会揭示了刺杀过程：刺客连续发射了三枪。第一颗子弹未击中目标，第二颗子弹从肯尼迪背后穿透颈部并继续前行，同时击伤了前排座位上的康纳利州长；至关重要的第三颗子弹直接击中肯尼迪头部，造成了致命伤害，这也是导致肯尼迪头部损伤严重的那一枪。
委员会得出结论，刺杀肯尼迪的行为系由一名名叫李·哈维·奥斯瓦尔德的男子单独策划和执行，不存在其他共谋者或组织的参与。奥斯瓦尔德的动机被认定为纯粹出于个人因素，因此委员会认为除了他自己以外，无人须为此案负责。
尽管沃伦委员会完成了调查并公布了结论，但围绕肯尼迪遇刺案的诸多争议并未随之平息。大部分美国人并不接受委员会的官方结论，尤其是到了2003年，美国广播公司的一项调查显示，七成的美国民众对“肯尼迪死于奥斯瓦尔德单人行为”的说法持怀疑态度，超过半数人坚信奥斯瓦尔德的背后存在某种策划力量。
案件的最大疑点聚焦于奥斯瓦尔德本人及其离奇的命运。作为一名直接牵涉肯尼迪遇刺的关键人物，奥斯瓦尔德被捕后，他的证词本应成为解开案件迷团的关键钥匙，然而审讯过程并不顺利。奥斯瓦尔德早年生活在孤儿院，成年后经历复杂，性格孤僻，少与人交往。他曾在美国海军陆战队服役期间展现出卓越的射击技能，能精准射中200码外的目标，远超常人水平，但在军队内部，他同样因自己的异见立场而不受欢迎，尤其表现出对苏联的同情，时常与他人发生冲突，鲜有朋友。
奥斯瓦尔德的人生轨迹更为离奇，他不仅曾赴苏联居住，甚至采取极端手段博取苏联当局同情以留在那里工作和组建家庭，但不久后他又离奇地离开苏联重返美国，并在达拉斯的教科书仓库大楼找到了工作，恰恰在这个地方，他得以有机会对肯尼迪总统发动袭击。
回顾奥斯瓦尔德的生活经历，人们不禁产生疑问：他似乎更像是一个理想的“替罪羊”，而非真正的主谋。奥斯瓦尔德的背景——孤儿出身、亲友稀少、人际关系复杂且带有强烈的左翼色彩，乃至与苏联的特殊联系——都使他在美国社会舆论中易于成为众矢之的。在美苏冷战的背景下，一个曾同情苏联的“叛逆者”成为刺杀曾与苏联对立的美国总统的嫌疑人，这样的剧情无疑引发了公众对幕后黑手的猜想：奥斯瓦尔德究竟是出于个人对苏联的忠诚而做出报复行为，抑或是整个事件是苏联指使下的政治暗杀？
简而言之 ，奥斯瓦尔德在肯尼迪遇刺案中被很多人认为是被选中的替罪羊，因为他缺乏明显的作案动机，且在案发后不久便在电影院被发现，这一情况颇为反常，因为一般情况下，凶手应在作案后迅速逃离现场，而不是去电影院。奥斯瓦尔德被捕后始终坚持自己清白，否认刺杀总统的指控，尽管接受了11小时的审讯，警方未能从他那里获取有价值的信息，但仍将其列为重要嫌疑人。奥斯瓦尔德反复强调自己并无动机刺杀总统，也从未有过这样的想法。
两日后，在达拉斯警方准备将奥斯瓦尔德转往县监狱的过程中，一件令人匪夷所思的事情发生了。一名酒吧老板杰克·鲁比不知如何携带枪械潜入戒备森严的警察局，公然开枪打伤奥斯瓦尔德，这一事件还通过电视直播呈现在广大美国民众眼前。奥斯瓦尔德被紧急送往医院救治，但最终在受伤后一个小时去世，直至最后一刻，他仍坚决否认自己是刺杀肯尼迪的凶手，遗言道：“我只是替罪羊”。
奥斯瓦尔德从未承认自己是凶手，调查委员会将其定罪的依据显得单薄，且刺杀行动对奥斯瓦尔德个人并无任何好处，委员会也未找到证据表明他被收买。最后，委员会以“精神失常，情绪失控”为由匆匆结案，认为奥斯瓦尔德因此杀害了总统，但这一结论难以说服大众，因为情感失控致人杀人且精准命中总统的逻辑实难令人信服。
鲁比在射杀奥斯瓦尔德后被立即逮捕，大量目击者确认他是凶手。然而，鲁比为何要杀害奥斯瓦尔德以及他是如何在重重警戒下持枪进入警察局，这些疑问成为了新的谜团。鲁比被捕后提供的杀人动机荒诞不经，声称是为了避免肯尼迪遗孀杰奎琳因出庭作证而再度痛苦，因此选择直接杀死奥斯瓦尔德。但这一说法毫无逻辑，鲁比后来也予以否认，说是受到律师误导。而对于真实的杀人动机和如何进入警局的细节，鲁比始终保持沉默，并表示在达拉斯无法揭露真相，除非他被带到华盛顿。然而，首席大法官沃伦拒绝了他的要求，鲁比最终未能揭示实情，死于1967年1月，死因是肺癌，诡异的是他与肯尼迪和奥斯瓦尔德死于同一家医院，临终前他还声称自己在狱中遭人下毒。
肯尼迪遇刺案笼罩着一层层厚重的谜团，不仅鲁比和奥斯瓦尔德的死因令人不解，在肯尼迪遇刺后的短短三年内，18名关键证人相继离奇死亡，甚至连采访过奥斯瓦尔德和鲁比的记者也神秘失踪，这一切暗示着有某种力量阻止案件的深入调查。
关于肯尼迪遇刺案的策划者，有人猜测是时任副总统约翰逊，因肯尼迪去世后他顺位成为总统，从中受益最大。此外，一些约翰逊在肯尼迪遇刺前的录音片段泄露，似乎显示出他对肯尼迪的日程安排格外关注。尼克松也曾私下透露，虽然他和约翰逊都有意竞选总统，但区别在于他不曾杀人。
然而，仅凭这些间接证据还不足以断定约翰逊是幕后主使，有人认为约翰逊可能参与其中，但背后可能存在更强大的势力操控。有人认为，肯尼迪推行的改革措施和外交政策触动了美国某些垄断集团的利益，他们才是杀害肯尼迪的真正凶手。然而，关于他们的具体策划方式和哪些人参与其中，至今依旧是一个未解之谜。