王翦知道秦王是真的要起用自己，而且承认了自己的错误，这都让王翦感到受宠若惊，再不受命，非为臣之道，便道：“大王如果一定要用老朽，我还是以前的建议，非六十万大军不可！”
秦王道：“好！寡人答应，六十万军队，一卒不少！”
王翦于是下拜受命！接过秦王的兵符后，王翦吞吞吐吐的道：“大王可否准许老臣一个请求？”
秦王疑惑的道：“老将军还有何要求？尽管道来。”
王翦道：“待灭楚之后，希望大王能把频阳附近方圆百里的土地都赐给老臣，颐养千年！”
秦王还以为是什么大的要求，闻此，哈哈一笑，道：“这有何难，寡人答应！”
王翦又道：“请大王再赐千金，我人老了也要为子孙考虑啊！”
秦王大笑道：“没想到老将军也是贪财之人啊！”
“人没有不贪财的，老臣希望在大王还需要老臣的时候，为自己的将来考虑周全，请大王答应！”
“全部准奏，老将军就放心的去打仗吧！功成之日寡人必如约封赏！”
于是秦王拜别了王翦，先行回咸阳，待王翦安顿好一切，即领兵出征。
秦王政二十三年，王翦接替李信，担任秦军统帅，蒙武为副将，率领六十万大军南征楚国。秦王政亲送王翦至京郊灞水之滨。
王翦喝完誓师的酒，借着酒劲，又对秦王说道：“请大王不要忘记答应给我的封地和金钱！”
秦王道：“老将军请放心，您只管攻克楚国，寡人不会忘记。”
“这几天我又思虑再三，封地可能不够儿子们分的，希望大王能够再多赐我百亩土地！另外，我的宅子也需要修了，请大王为我打算。”
“老将军不要再挂念此事了，寡人多封你百亩土地，赏赐一栋美宅便是！”
王翦于是带兵向楚国进发！王翦帐下的都尉亮对王翦一再要求秦王赐予土地十分看不顺眼，私下里跟人说：“想不到老将军是如此贪财之人，枉费我一直以来认为他是刚正不阿的统帅！”
此话传到王翦耳朵里，王翦便把都尉亮叫来道：“都尉可知我为何一再要求秦王赐予美宅良田？”
王翦见都尉面露鄙夷之色，微微一笑，喝口茶接着道：“如今我率领六十万秦军，秦国可谓是倾巢出动，大王又是多疑之人，心中难免会怀疑我。如今我向大王多要良田美宅，他便会认为我是贪财之人，并无谋逆之心，这样才会放心的让我指挥秦军作战啊！”
都尉亮听完，连忙跪拜，道：“是我以小人之心度君子之腹了！将军勿怪。”
王翦清楚此次作战不同于以往，这是灭国战，楚军必然会奋力反击，稍有不慎就可能万劫不复。而楚军又新近击破李信指挥的秦军，斗志旺盛，与楚军正面交锋，秦军并不占优势。于是命令军队进入楚国后，即在商水、上蔡、平舆一线构筑防御工事，进行固守，没有命令任何部队不许出战，违令者即使出战得胜也要杀无赦。
项燕听闻秦军大举东进，也集中全部兵力应战。楚军主力布置在寿春淮河南岸地区，与秦军对峙。然而出乎意料的是，秦军到达后并无向前进攻的意思，只是驻守原地，每日只是加固工事，按日常习惯进行操练。
项燕对熊状说：“秦军为何只是驻守而进攻？难道只是为了巩固已经攻占的地区吗？”
“王翦领兵一向多变，将军不可大意，我认为王翦是在等待进攻的时机！”
“公子言之有理，他是想以静制动，那我们就来个以静制静！”
于是两军就这样隔水相望，不像势不两立的仇敌，反而像友好相处的邻居。
双方一对峙就是半年，秦军离秦地并不远，秦国的粮草源源不断的送到前线，王翦每天宰牲畜犒赏士卒，士卒每日都吃饱喝足，以投石为乐，天天盼望出击，与楚军一战！
王翦囤兵不前的消息也不断传到秦王的耳朵里，开始有人责骂王翦胆小怕死，秦王对此类消息一概不听，仍然催促丞相不断往前线运送粮草。秦国这几年风调雨顺，又有郑国渠发挥了巨大的水利灌溉作用，粮食都堆满仓库，因此给前线运粮并不是多大的负担。
而楚国此时的情况恰恰相反，经过半年的消耗，楚军已是物资缺乏，士卒疲惫，更糟糕的楚国的粮仓已经没有多少粮食。
楚王听说项燕一直囤兵不前，不敢出击，非常生气，斥责道：“寡人集中了四十万大军，现在怎么能囤兵不前？坐吃山空！”楚王严令项燕主动出击，攻击秦军。
面对严厉的军令，项燕无奈，只得命令军队向秦军进攻。而秦军的营垒工事经过长时间的加固易守难攻，楚军付出了很大的代价仍然没能把秦军打退一步。就这样楚军经过半年断断续续的攻击，军中已经没有多余的粮草，不得已只能引兵东去，欲退守粮草较丰富的淮南之地。
王翦听闻楚军撤退，便下令全线追击。楚军行至涡河，四十万大军无法迅速过河，只得回军与秦军交战，此时楚军人困马乏，而秦军却如猛虎下山，很快就突破了楚军的防线，楚军大败。项燕收集残部向东逃亡。
项燕与昌平君熊状商量下一步的打算，项燕道：“如今楚军大败，而寿春城内缺少粮草，是无法守住的。”
熊状急道：“可是宗庙和楚王都在寿春，如何能够不救？”
项燕悲观的道：“现在退回寿春无异于自投罗网，公子难道不明白吗？我们败于涡河之侧并不是将士贪生怕死，而是粮草不济啊！现在寿春面临同样的问题。”
“我非是不明白，实在是不忍心啊！”
“大丈夫当断不断反受其乱，请公子随我逃往淮南之地！”
熊状仰天长叹道：“非我不仁，天意如此啊！”于是与项燕一同引兵西逃，同时派出信使，劝说负刍弃城逃亡，到淮南汇合后再做打算。
负刍收到来信后大怒！项燕竟然在没有得到命令的情况下擅自撤退，恼怒之余，拒绝随其逃亡。
此时寿春城内空虚，既无粮草又无守军，王翦、蒙武率军猛攻，仅仅用了一个月便攻克楚都寿春，俘虏了楚王负刍。
广陵城下，秦军四面列营，军声震天，楚军见楚王负刍被虏，士气低迷。
武成侯挥师急攻，城破，昌平君为流矢所中而亡，项燕引剑自刎而死。楚国灭亡，王翦六十万大军，折损仅十万。
大战刚结束，始皇迫不及待派心腹大将任嚣前来宣布旨意。王翦回咸阳接受田产赏赐，拜屠睢为国尉（太尉），接替王翦的兵权。再以屠睢为主将，赵佗为副将，率军三十万（后陆续增兵至五十万）南下岭南，意在征服楚国未能征服之百越，同时以蒙恬和任嚣为将，各率军十万扫平楚国仍在抵抗的地区。秦军兵力一分为三，而且都不回关中，王翦和王贲与账下将士分离。
楚王负刍被贬为庶民，这对他已经不重要了，负刍很快就郁郁而终，他给秦始皇下的毒咒很简短，也很有力量：“楚虽三户，亡秦必楚！”